Ruofan Li, Michael Mor, Bingting Ma, Alex E. Clark, Joel Alter, Michal Werbner, Jamie Casey Lee, Sandra L. Leibel, Aaron F. Carlin, Moshe Dessau, Meital Gal-Tanamy, Ben A. Croker, Ye Xiang, Natalia T. Freund: Conformational flexibility in neutralization of SARS-CoV-2 by naturally elicited anti-SARS-CoV-2 antibodies, in: Communications Biology 5 (2022) H. 1, Artikel-Nr. 789, online in: https://doi.org/10.1038/s42003-022-03739-5.
Zusammenfassung
Da immer wieder neue Varianten von SARS-CoV-2 auftauchen, ist es wichtig, die kreuzneutralisierenden Fähigkeiten von Antikörpern zu bewerten, die auf natürliche Weise während einer SARS-CoV-2-Wildtyp-Infektion gebildet werden. In der vorliegenden Studie untersuchen die Autor*innen die Aktivität von neun monoklonalen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern (mAbs, monoclonal antibodies), die zuvor aus rekonvaleszenten, mit dem Wuhan-Hu-1-Stamm infizierten Spendern isoliert wurden, gegen die SARS-CoV-2-Varianten Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omicron. Indem die Autor*innen eine Reihe von mutierten rezeptorbindenden Domänen (RBD, receptor binding domain) in Spike-Proteinen, zellexprimierte Spike-Proteine von Varianten und die Neutralisierung von SARS-CoV-2-Varianten als Pseudoviren oder als authentische Viren in Kultur getestet haben, zeigen sie, dass monoklonale Antikörper, die gegen die ACE2-Bindungsstelle (ACE2bs) gerichtet sind, empfindlicher auf die virale Evolution reagieren als Anti-RBD-Nicht-ACE2bs-mAbs, von denen zwei ihre Wirksamkeit gegen alle getesteten Varainten beibehalten. Im zweiten Teil ihrer Studie decken die Autor*innen die Neutralisierungsmechanismen von zwei anti-SARS-CoV-2 neutralisierenden mAbs durch strukturelle Charakterisierung mit hoher molekularer Auflösung auf. Sie lösen die Strukturen des Delta-neutralisierenden ACE2bs mAb TAU-2303 mit dem SARS-CoV-2 Spike-Trimer und dem RBD bei einer Auflösung von 4,5 Å bzw. 2,42 Å auf, wobei sie einen ähnlichen Bindungsmodus wie zwischen dem RBD und ACE2 feststellen. Darüber hinaus stellen sie fünf weitere Strukturen (mit Auflösungen von 4,7 Å, 7,3 Å, 6,4 Å, 3,3 Å und 6,1 Å) eines zweiten Antikörpers, TAU-2212, im Komplex mit dem SARS-CoV-2 Spike-Trimer zur Verfügung. TAU-2212 bindet ein ausschließlich quartäres Epitop und zeigt einen einzigartigen, flexiblen Neutralisierungsmodus, bei dem er zwischen fünf verschiedenen Konformationen wechselt, wobei beide Arme des Antikörpers für die Vernetzung der RBD-Untereinheiten innerhalb und zwischen den Spikes rekrutiert werden. Die Studie liefert ein zusätzliches mechanistisches Verständnis darüber, wie Antikörper SARS-CoV-2 und seine aufkommenden Varianten neutralisieren, und liefert Erkenntnisse über die Wahrscheinlichkeit von Reinfektionen.
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